治疗梅毒的特效药物是青霉素，而青霉素的发明更是一个偶然事件。1928年9月初，苏格兰细菌学家亚历山大・弗莱明（Alexander Fleming）博士外出度假时，把实验室里在培养皿中正生长着细菌这件事给忘了。3周后他回到自己位于伦敦圣玛丽医院地下室的实验室时，一只已经发霉长毛的培养皿引起了他的注意，望着这只长着蓝绿毛的培养皿，他惊奇地发现绿毛周围的葡萄球菌都消失了。他意识到这些葡萄球菌的消失可能与这些绿色的青霉有关。于是他把青霉的培养液滴到葡萄球菌中，几个小时后发现青霉附近的葡萄球菌都被杀死了。经过仔细研究，他发现，原来青霉生长时会释放出一种物质，这种物质可以很好地抑制和杀死葡萄球菌。弗莱明就把这种物质命名为“盘尼西林（penicillin）”，即青霉素 。
但是，由于缺乏化学知识，他一直未能找到提取高纯度青霉素的方法。于是他将点青霉菌菌株一代代地培养，并于1939年将菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化学家钱恩。通过一段时间的紧张实验，弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。之后，弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉调制出了相应的培养液。
在这些研究成果的推动下，美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。到了1943年，制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。当时英国和美国正在和纳粹德国交战。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。到1944年，药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。
1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。
在治疗梅毒时，首先选用的是苄星青霉素，每周1次，每次左右臀部各肌肉注射120万单位，共3次。也可用普鲁卡因青霉素，每天肌肉注射80万单位，连续10——15天，总量为800万——1200万单位。注意一定先作青霉素皮试，皮试阴性才可注射，但是需要说明的是皮试阳性需要认真判断，有时是特殊患者的皮肤划痕征阳性造成判断有误而错过了青霉素治疗的时机，因为截至目前青霉素仍然是最为有效的治愈梅毒的药物。对神经梅毒及先天梅毒，应该选用水剂青霉素，静脉点滴。